以黑色素瘤患者來說，使用PD-1免疫治療大約有75%的客觀反應率，雖然相當耐用且行之有年，但即使持續的治療仍然可能導致原腫瘤的恢復並產生後續疾病的復發，這個問題已經受到長期的關注，但對於黑色素瘤是如何逃避免疫的詳細機制目前仍不得而知。
近日，一項研究指出了晚期黑色素瘤對於免疫檢查點抑制劑的抵抗機制。由於免疫療法可使人體的免疫系統增強並辨識癌細胞將之殺滅，但對抗癌症需要的是長期且 持續的治療。研究人員發現，腫瘤細胞可以避免被免疫T細胞辨識，這樣就降低了免疫系統對於腫瘤細胞攻擊的敏感性，這些發現對於未來設計新型治療方案來治療 致命的皮膚癌有所幫助！
為了瞭解晚期黑色素瘤對於免疫檢查點抑制劑的抵抗機制，研究人員透過觀察四名轉移性黑色素瘤患者在接受抗PD-1免疫治療(pembrolizumab) 後而有原腫瘤恢復的反應，其數個月到數年後的疾病進展。並分析這些患者的腫瘤活檢組織中，其成對的基線(可測定量的正常基值，用以表示對實驗干預或環境刺 激的反應值比較)與復發的病灶，以針對這些患者治療前與疾病復發後的腫瘤組織進行比對。
研究人員透過全基因組序列檢測，在腫瘤活檢組織的細胞克隆與自然生長的條件下，篩選其中具有治療抗性的腫瘤。在這四組活檢組織中，其中兩組腫瘤組織具有與治療抗性相關的基因失活突變，這些失去活性的基因是編碼干擾素(interferon,INF)受體相關的JAK1 (Janus kinase 1)和JAK2 (Janus kinase 2)蛋白質的功能，造成該細胞組織缺乏對於INF-γ的反應性，當免疫系統的T細胞非常活躍的時候，JAK1和JAK2的突變將導致腫瘤本身對於它們所發送的細胞停止增生的訊號變得不敏感，這樣就限制了免疫系統能夠有效的殺死癌細胞。此外，在第三名患者的腫瘤組織中，編碼抗原呈現蛋白B2M(beta-2-microglobulin)的腫瘤基因具有截斷突變，該基因的突變可導致癌細胞表面的主要組織相容性複合體第一型(MHC class I)不會被表現，使得該腫瘤組織癌細胞無法被免疫系統識別到，如此便可降低免疫系統識別腫瘤的能力。
在這項研究中，具有對於PD-1阻斷免疫治療耐藥性的患者，其免疫逃避機制與干擾素受體的訊號傳遞缺陷以及抗原呈現有關，這些發現能夠幫助研究人員進一步 探索免疫療法中，免疫檢查點抑制劑的研究領域，促使我們能夠更好地理解這些治療方法。研究人員還發現第四位患者的活檢組織並沒有出現這些基因變異，顯示免 疫逃避的其它機制可能會在未來被陸續發現。
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Reference
Zaretsky, J. M.; Garcia-Diaz, A.; Shin, D. S.; Escuin-Ordinas, H.; Hugo, W.; Hu-Lieskovan, S.; Torrejon, D. Y.; Abril-Rodriguez, G.; Sandoval, S.; Barthly, L.; Saco, J.; Homet Moreno, B.; Mezzadra, R.; Chmielowski, B.; Ruchalski, K.; Shintaku, I. P.; Sanchez, P. J.; Puig-Saus, C.; Cherry, G.; Seja, E.; Kong, X.; Pang, J.; Berent-Maoz, B.; Comin-Anduix, B.; Graeber, T. G.; Tumeh, P. C.; Schumacher, T. N. M.; Lo, R. S.; Ribas, A. New England Journal of Medicine 2016.
圖片來源：livenhub
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